Was zu beachten ist

Um Ihnen die Patienteneinstellung zu erleichtern, haben wir unten die verschiedenen Herangehensweisen zur Findung der optimalen Behandlung aufgelistet.

Intermittierende Injektionen bei Bedarf

Bei Apomorphin-Injektionen gibt es drei wichtige Aspekte (Trenkwalder et al., 2015):

1. Der schnelle Wirkungseintritt nach einer intermittierenden Apomorphin-Injektion, was sie für Patienten mit einer vorhersehbaren, aber verzögerten Reaktion auf Levodopa von 15-30 Minuten oder länger wünschenswert macht.
2. Die Zuverlässigkeit in der Wirkung (im Vergleich zu den Wirkungen einer oralen Levodopa-Dosierung) zur Einleitung einer „On-Phase“.
3. Die kurze Halbwertszeit von Apomorphin führt zu einer Reaktion von etwa 45-60 Minuten, die im Allgemeinen nicht mit der kontinuierlichen Flussrate kollidiert, sondern eventuelle Lücken der Apomorphin Versorgung füllt.

Die subkutane Injektion von Apomorphin bietet eine schnelle und zuverlässige „On-Phase“ für Patienten mit morgendlicher Akinese, da die gastrointestinale Abgabe und Absorption vermieden wird. Gründe für die Erwägung einer Patienteneinstellung mit s.c. Apomorphin-Bolusinjektionen bei Bedarf:

• Zur Behandlung von morgendlichen Problemen wie Akinese und Dystonie
• Probleme mit der Magenentleerung (Gastroparese)
• Wenn eine schnelle und zuverlässige Linderung sowohl während vorhersehbarer als auch nicht vorhersehbarer „Off“-Perioden erforderlich ist
• Zur Überbrückung von verzögerten „On“-Phasen
• Zur Vorbeugung von Dosierungsfehlern
• Zur Behandlung nicht-motorischer „Off“-Phasen (z. B. Schmerzen)

Kontinuierliche Pumpeninfusion

Die Entwicklung von motorischen Schwankungen und Dyskinesien kennzeichnet den Übergang vom frühen zum mittleren und fortgeschrittenen Stadium der Parkinson-Krankheit. Im Vergleich zur pulsatilen oralen Therapie bewirkt der Einsatz von Apomorphin eine kontinuierliche Stimulation der striatalen Dopaminrezeptoren, was zu einer deutlichen Verringerung der „Off“-Zeiten und der Dyskinesien führt, insbesondere bei der Spitzendosis. Ein frühzeitiges Eingreifen würde sich idealerweise an Patienten richten, sobald motorische Komplikationen auftreten, und nicht erst im Spätstadium. Vorläufige Erkenntnisse aus der frühen Pumpenbehandlung deuten darauf hin, dass dies möglich ist (Antonini & Jost, 2018).

Das primäre Behandlungsziel besteht darin, die Intensität und Dauer der „Off“-Phasen zu reduzieren. Die kontinuierliche und konstante dopaminerge Stimulation mit subkutaner Infusion ahmt die Wirkung von Dopamin im Gehirn am Besten nach. Die Therapie kann motorische Komplikationen und Dyskinesien verringern.

Pumpeninfusionen mit Dacepton^® können die Dauer und Intensität der „Off“-Phasen verringern und die motorischen Komplikationen verbessern. Die kontinuierliche Infusionstherapie mit Dacepton^® kann auch die Einnahme von oralen Parkinson-Medikamenten reduzieren, so dass die Patienten ihr Leben unabhängiger bewältigen können.

Der Apomorphin Test

Durch einen Apomorphin-Test (Response oder Challenge Test) wird die erforderliche Dosis von Apomorphin bei der Patienteneinstellung ermittelt. Der Test ist notwendig um zu ermitteln, ob der Patient positiv auf Apomorphin anspricht, die entsprechende effektive Dosis zu ermitteln, sowie potentiellen Nebenwirkungen, wie orthostatische Hypotonie, Halluzinationen, Übelkeit oder übermäßige Schläfrigkeit zu identifizieren.

In der Regel wird der Patient aufgefordert drei Tage vor dem Test ein Antiemetikum (üblicherweise Domperidon dreimal täglich) zu nehmen. Der Test wird mit kleinen Injektionsnadeln durchgeführt. Bei jeder Dosis wird der Patient gebeten eine Reihe von motorischen Übungen durchzuführen, darunter Stehen, Gehen oder Finger-Tapping. Das Testverfahren kann wie folgt aussehen (Hagell et al., 2014):

Apomorphine Testschema

Vorbereitung

• Prämedikation mit Domperidon: 3 x täglich für 48 bis 72 Stunden vor dem Apomorphin-Test und 1 Stunde vor Beginn des Tests.
• Absetzten von Anti-Parkinson-Medikamenten.

Eine niedrigere Dosierung und ein kürzeres Intervall der Prämedikation (z. B. 10 mg Domperidon dreimal täglich über 24 Stunden) ist in den meisten Fällen ausreichend (Pietz et al., 1998), aber eine höhere Dosierung kann das Risiko peripherer dopaminerger Nebenwirkungen verringern (Rascol et al., 1990). Wenn Domperidon nicht verfügbar ist, können dreimal täglich 200 bis 300 mg Trimethobenzamid verabreicht werden (Bowron, 2004).

Dosierschema

Kürzere Dosierungsintervalle (z. B. 30 Minuten) nach der zweiten Beurteilung nach der Injektion und/oder höhere Dosierungsschritte können in Betracht gezogen werden (Lees et al., 1998).

Kriterien für eine signifikante Reaktion

Mindestens zwei der folgenden Kriterien sollten erfüllt sein:

• UPDRS Teil III: 20% Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert
• Hand-Arm-Bewegung zwischen zwei 30 cm entfernten Punkten: = 15% Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert
• 2 x 7 m Gehen: = 20% Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert

UPDRS Teil III zeigt die beste Sensitivität und Spezifität der dopaminergen Reaktion, wenn eine Reduktion zwischen 15 % und 20 % im Vergleich zum Zustand ohne Medikamente beobachtet wird (Rossi et al., 2000). Ein Schwellenwert von 15 % für Hand-Arm-Bewegungen zwischen zwei entfernten Punkten innerhalb eines bestimmten Zeitraums hat sich als angemessene Bewertung der dopaminergen Reaktion auf Bradykinesie erwiesen (van Hilten et al., 1997). Das Gehen in einer bestimmten Zeitspanne korreliert gut mit anderen klinischen Beurteilungen wie z.B. der motorischen Beurteilung mit Hilfe der UPDRS (Martínez-Martín et al., 1997).

Testverfahren

Testergebnisse

Schnelle Titrierung

Bei der Dosisfindung zur Vorbereitung einer Patienteneinstellung mit einer intermittierenden s.c. Apomorphin-Therapie wurde in den letzten Jahren in Schweden ein schnelleres Testprotokoll erfolgreich erprobt. Nach diesem Protokoll werden s.c. Apomorphin-Injektionen in kurzen Abständen (15 Minuten) verabreicht, bis eine zufriedenstellende Wirkung erzielt wird oder unannehmbare Nebenwirkungen auftreten.

Dieses Protokoll (siehe unten) basiert auf der Pharmakokinetik von Apomorphin und nutzt den Restplasmaspiegel von Apomorphin, indem es die bioverfügbare Dosis aufbaut. Puls und Blutdruck (in Rückenlage und im Stehen) sowie die motorische Reaktion sollten alle 10-12 Minuten überwacht werden (Hagell et al., 2020).

Verabreichungsmöglichkeiten

Die Patienteneinstellung auf Apomorphin sollte unter den kontrollierten Bedingungen einer Spezialklinik erfolgen. Der Patient ist dabei von einer, in der Behandlung des Morbus Parkinson erfahrene, medizinischen Fachkraft (z. B. Neurologe oder Krankenschwester) zu überwachen. Vor Beginn der Behandlung mit Dacepton^® 10 mg/ml ist die Therapie des Patienten mit Levodopa, mit oder ohne Dopamin-Agonisten, zu optimieren. Der Patient muss unbedingt auf Domperidon eingestellt sein und zwar in der Regel auf dreimal täglich 10 mg mindestens zwei Tagen vor der Patienteneinstellung. Sobald die Behandlung eingestellt ist, kann Domperidon bei manchen Patienten schrittweise reduziert werden. Es kann aber nur bei wenigen Patienten völlig darauf verzichtet werden, ohne dass es zu Erbrechen oder Hypotonie kommt.

Dacepton^® kann subkutan entweder durch intermittierende Injektion bei beginnenden “Off” Phasen verabreicht werden oder durch kontinuierliche Infusion. Dacepton^® 10mg/ml wird subkutan als intermittierende Bolusinjektion angewendet. Dacepton^® 5 mg/ml kann auch mit Hilfe einer Minipumpe und/oder eines Spritzentreibers als subkutane Dauerinfusion verabreicht werden (SmPC in gültiger Fassung).

Injektionsstellen und Hautschichten

Intermittierende Injektion von Dacepton^®

Die intermittierenden Injektionen werden subkutan als Bedarfstherapie bei Patienten mit hinderlichen „Off“-Phasen eingesetzt, die bereits mit optimierter, oraler Antiparkinson-Behandlung therapiert wurden (Lees, 2002).

Eine Verzögerung der „On“-Phase liegt an der verzögerten Aufnahme von Levodopa und daraus resultierend am Passieren der Blut-Hirn-Schranke. Dies kann eine Folge einer verlangsamten Magenentleerung (Gastroparese) oder des Vorhandenseins eines Darmproteins sein, das mit der L-Dopa-Absorption konkurriert (Stocchi, et al., 2008)

Eine verlängerte morgendliche Akinese, während die Patienten vor der therapeutischen Reaktion nach ihrer ersten, morgendlichen, oralen Levodopa-Dosis in einem „Off“-Zusand bleiben, ist eine häufige klinische Manifestation bei Patienten mit verzögerter „On“-Phase (Isaacson, et al., 2016).

Kontinuierliche Infusion von Dacepton^®

Wird bei der Patienteneinstellung zwar eine gute „On“-Reaktion erzielt, jedoch mit intermittierenden Injektionen insgesamt noch keine zufriedenstellende Kontrolle der Symptome erreicht oder werden zu viele und häufige Injektionen (mehr als 6-10 pro Tag) benötigt, können Patienten mittels einer Minipumpe und/oder eines Spritzentreibers auf die subkutane Dauerinfusion ein- oder umgestellt werden.

Die kontinuierliche Infusion wird mit einer Rate von 1 mg Apomorphin Hydrochlorid (0,1 ml) pro Stunde bei der Patienteneinstellung begonnen und dann je nach individuellem Ansprechen gesteigert. Die Steigerungen der Infusionsgeschwindigkeit sollten 0,5 mg pro Stunde in Abständen von mindestens 4 Stunden nicht überschreiten. Die stündlichen Infusionsraten können zwischen 1 mg und 4 mg (0,1 ml und 0,4 ml), entsprechend 0,015-0,06 mg/kg/h liegen. Die Infusionen sollten nur laufen, wenn der Patient wach ist. Außer bei schweren Symptomen während der Nacht wird von 24-h-Infusionen abgeraten.

Es wird empfohlen, eine Tagesgesamtdosis von 100 mg Apomorphin Hydrochlorid nicht zu überschreiten. Bei Bedarf und nach ärztlicher Anweisung können sich die Patienten zusätzlich zur Dauerinfusion gegebenenfalls noch intermittierende Bolusgaben über das Pumpensystem verabreichen. Während der Dauerinfusion kann eine Reduktion der Dosierung anderer Dopamin-Agonisten erwogen werden (SmPC in gültiger Fassung).

Die D-mine^® Pumpe für Dacepton^® 5 ml/ml in 20 ml Durchstechflasche

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Automatisches Umfüllen garantiert ein sicheres Handhaben mit dem Medikament und Schulungszeiten bei der Patienteneinstellung können durch einfache Schritte verkürzt werden. Die D-mine^® Pumpe unterstützt Ihre Parkinson-Patienten durch erhöhte Selbstständigkeit und Mobilität.

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Weitere Beispiele für Infusions-Spritzentreiber zur Patienteneinstellung: